Ang malubhang kakulangan sa methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) ay isang bihirang autosomal recessive na kondisyon na humahantong sa malawak na spectrum ng mga sintomas ng neurological, pangunahin ang encephalopathy, hypotonia, microcephaly, mga seizure, pagkaantala sa pag-unlad at mga episode ng apnea. Ang hydrocephalus ay isang karagdagang bihira ngunit kinikilalang komplikasyon. Ang kundisyon ay karaniwang nagpapakita sa pagkabata at nauugnay sa isang mataas na morbidity at dami ng namamatay. Ang MTHFR ay isang enzyme na kinakailangan para sa pagbuo ng 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF), isang form ng folate na kayang tumawid sa blood-brain barrier at kinakailangan bilang substrate para sa remethylation ng homocysteine ​​sa methionine ng methionine synthase. Kahit na ang patolohiya sa kakulangan ng MTHFR ay hindi lubos na nauunawaan, ang S-adenosylmethionine, isang mahalagang methyl donor, ay kinakailangan para sa pagbuo at pagpapanatili ng myelin sa utak; ang isang depekto sa methylation ay malamang na mag-ambag sa mga neurological sequelae na nakikita sa kondisyon. Mayroong haka-haka na ang dysfunctional folate metabolism ay maaaring may papel sa pathogenesis ng autism. Ang Mangafolate at folic acid, pati na rin ang leucovorin, ay mga suplementong folate na karaniwang ginagamit upang baligtarin ang kakulangan sa folate. Ang ilang mga pag-aaral ng mga iskolar sa mga taong may malubhang MTHFR disorder ay nagpakita na ang paggamot lamang na may oral na 5-MTHF na ibinigay bilang calcium salt sa mga dosis na 15-60 mg/araw ngunit hindi folic acid o folinic acid ang nagresulta sa pagtaas ng CSF 5-MTHF. Nagpapakita ng mga natatanging bentahe ng magnafolate sa paggamot sa kakulangan sa cerebral folate.